【杉宝解读】补充NAD+有望成为神经退行性疾病的新疗法

【原文标題】Neuronal death induced by misfolded prion protein is due to NAD depletion and can be relieved in vitro and in vivo by NAD replenishment

【标題翻譯】朊病毒蛋白錯誤折疊導緻的神經元死亡是由于NAD 的缺失造成的,而補充NAD 可以在體内外緩解神經病變

【文獻作者】Minghai Zhou, Gregory Ottenberg, Gian Franco Sferrazza, Christopher Hubbs, Mohammad Fallahi, Gavin Rumbaugh, Alicia F. Brantley and Corinne I. Lasme′zas

【發布雜志】Brain

【發布時間】2015. 4

【影響因子】11.814

【文獻總結】

目前我們對蛋白質錯折疊神經退行性疾病的神經元死亡機制知之甚少。本文使用高毒性錯折疊的阮病毒蛋白(TPrP)模型來了解蛋白折疊引起神經毒性的機制,并且揭示NAD 的過度消耗是造成神經元死亡的主要原因;而恢複NAD 至正常水平可以有效改善神經元病變。在此基礎上,作者提出補充NAD 作爲治療神經退行性疾病的新策略。

【文獻解讀】

神經退行性疾病(neurodegenerative disease),是一種腦部神經元逐漸退化所直接導緻的疾病,并随着時間的推移而惡化。神經元是構成神經系統的基本結構和功能單位,具有不可再生的特點,因此神經元的過度損傷是不可逆轉的。了解神經元的損傷原理并應用有效的手段幹預該過程,對神經退行性疾病的治療具有重要意義。

已有研究發現神經元内蛋白質的錯誤折疊是引起許多神經退行性疾病發生的重要因素,稱爲蛋白質錯誤折疊神經退行性疾病。這些疾病的共同特征是其病因與蛋白質的錯誤折疊、異常積蓄和聚集有關。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)等均屬于這類疾病的範疇。

蛋白質異常折疊是不同的神經退行性疾病發生的重要病因

(圖片來源:https://www.thermofisher.com/us/en/home/references/newsletters-and-journals/bioprobes-journal-of-cell-biology-applications/bioprobes-74/bioprobes-74-antibodies-misfolded-proteins.html)

理解這些錯誤折疊的

的蛋白質如何觸發神經退行性病變依舊存在挑戰。凋亡和自噬是目前兩種最受關注的兩種作用機制,自噬是清除錯誤折疊蛋白和受損細胞器的重要機制。但是二者在細胞死亡中的确切功能仍未被闡釋清楚。

美國Scripps研究所的研究人員發現了一種具有強烈神經毒性的錯誤折疊朊病毒蛋白(TPrP),其能夠誘導神經元産生細胞凋亡和自噬等神經元死亡相關的特異性标志物和病理特征。借助TPrP來誘導神經元損傷這一模型,作者研究了錯誤折疊蛋白神經元毒性的機理。他們驚奇地發現,向TPrP處理後的細胞加入細胞凋亡和自噬調節藥物時,不能挽救神經元死亡;另一方面,TPrP可以大量消耗細胞内煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD ),引起代謝衰竭,從而誘導神經元的死亡。通過補充NMN來恢複細胞内NAD 的水平,可以有效地保護神經元免受TPrP的傷害,并且可以明顯延遲小鼠運動障礙。這項研究首次證明NAD 的耗竭是錯誤折疊的澱粉樣蛋白誘導神經病變的主要原因。更重要的是,NAD 缺失引起的神經元死亡是可逆的,并且NAD 補充可以緩解小鼠神經退行性病變的發生。作者進一步猜測NAD 缺乏在其他蛋白異常折疊疾病中也可能發揮關鍵作用,針對性補充NAD 可能成爲未來神經退行性疾病新的治療策略。

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